La bataille d’Isos.
Après l’hiver, Alexandre reprend sa route vers le Sud et se retrouve face à face avec l’armée perse en 333 av JC, commandée par Darius lui-même, roi des Perses, sur le site d’Isos (dans la Syrie actuelle). Les contingents perses sont énormes : 300000 hommes selon Quinte-Curse, certains parlent de 600000. Mais les Perses ne peuvent se déployer efficacement dans les plaines étroites de Cilicie et très vite les soldats macédoniens prennent le dessus. Darius est obligé de battre en retraite, laissant sur place ses insignes royaux (manteau, arc, char), sa mère Sisygambis, sa femme Stateira et 3 de ses enfants.
Cette scène est illustrée sur une mosaïque célèbre retrouvée à Pompeï, dans la maison du Faune où l'on voit Darius (à droite) prendre la fuite.

La conquête de la Phénicie. La route de la Phénicie lui est ouverte. Sidon lui ouvre ses portes sans combattre, en revanche Tyr refuse de se ranger du côté du macédonien. Un long siège – 7 mois - commence alors devant la cité insulaire en ce début d’année 332 av JC et ce n’est qu’après de nombreuses pertes, que les troupes d’Alexandre peuvent enfin franchir les remparts de la cité phénicienne. Arrivée en Egypte. Après avoir vaincu Gaza, Alexandre arrive en Egypte à l’Automne 332. Sur place, il ne rencontre aucune résistance et prend aussitôt possession de la capitale Memphis qui est contente de se débarrasser du tyran perse. Plus tard, il fonde dans le Delta du Nil, la ville d’Alexandrie, qui deviendra la capitale de l’Egypte. Il se rend alors en pèlerinage dans l’oasis de Siwah, en plein désert afin de consulter l’oracle d’Amon qui lui promet « l’empire du monde ».

En route vers Babylone.
En ce printemps 331, les troupes d’Alexandre prennent la route pour Babylone. Darius s’y est réfugié et a levé une armée gigantesque d’un million de soldats (nombre exagéré) selon certains auteurs. Cette armée va se mettre en place dans une grande plaine, près du village de Gaugamèles , espérant pouvoir utiliser au mieux leurs fameux cavaliers venus de Scythe et de Bactriane. Le 1er octobre, c’est l’affrontement, les armées d’Alexandre ont franchi le Tigre et prennent très vite le dessus sur l’armée achéménide.
Une nouvelle fois, Darius s’enfuit, laissant derrière lui un fabuleux trésor (100 tonnes d’argent) et les portes de Babylone grandes ouvertes pour Alexandre. Ce dernier fait une entrée triomphale dans la cité perse et à la différence des autres villes et pour la première fois, un citoyen grec ne s’accapare pas les pouvoirs : c’est Mazée, l’ancien satrape de Darius qui occupe cette place. A la fin du mois de décembre, Suse se rend dans les mêmes conditions et un perse devient le satrape de la cité. Le trésor est une nouvelle fois prodigieux : de 40 à 50000 talents, soit de 100 à 1250 tonnes d’or .