Au printemps 334, Alexandre s’en va en guerre contre l'empire perse avec son armée à laquelle s’ajoutent des troupes levées dans les Etats grecs de la Ligue de Corinthe, des contingents prélevées dans les peuples balkaniques… A ces soldats s’ajoutent des chroniqueurs aux noms célèbres (Ptolémée, Callisthène – le neveu d’Aristote-, Anaximène ). Malheureusement, il ne reste rien de leurs écrits à l'exception des Histoires d’Alexandre écrites par la suite par des auteurs latins (Justin) ou grecs (Diodore de Sicile, Plutarque) qui se sont servis de ces textes.


Alexandre débarque sur les rives du Granique, près de Troie, où il est confronté à une armée de 40000 hommes menés par Memnon, qui avait déjà infligé de nombreuses défaites aux macédoniens par le passé. L’armée perse, menée par des satrapes, sûre d’elle, mal organisée, est mise en déroute.

Par la suite, Alexandre s’empare de la capitale de la Phrygie, Daskyleion, sans même combattre. De même, Sardes, la capitale occidentale de l'Empire perse, ouvre ses portes au macédonien et lui remet son Trésor. Systématiquement l’administration des cités conquises est conservée, un régime démocratique instauré, et des grecs ou des macédoniens mis aux postes clés.

Au cours de l’été, Ephèse, célèbre pour son temple dédié à la déesse Artémis – une des 7 merveilles du monde – est abandonnée par ses soldats achéménides (perses) ; Milet tombe également aux mains des grecs, grâce à la flotte d’Alexandre qui a devancé celle des perses, qui se replie sur Halicarnasse. La capitale de la satrapie de Carie est célèbre pour son tombeau, une des merveilles du monde, où est inhumé le dynaste satrape Mausole.